公元211年（建安十六年），刘备应刘璋之邀，入川帮助刘璋抵御张鲁，魏延以部曲随刘备入蜀作战，刘备军北上抵抗张鲁，驻驻葭萌。公元212年（建安十七年），刘备与刘璋决裂，起兵攻打刘璋，派遣与卓膺、黄忠一起占据涪城，当时刘备军兵不满万，孤军无粮，而刘璋拒绝坚壁清野的战术，派遣刘璝、张任、泠苞、邓贤、吴懿等将领率领精锐前去阻击刘备军，刘备军大破刘璋军，后来派遣黄忠、魏延等分统军队平定广汉郡，数有战功，迁升为牙门将军，深受刘备信任。公元214年（建安十九年），魏延随刘备又攻克重镇雒城，并于雁桥之战中击败生擒刘璋麾下名将张任，并与诸葛亮、张飞等人一起包围成都。

公元219年（建安二十四年），刘备于沔阳自称汉中王，并定治所于成都，于是当留大将以镇汉中，当时大多数人的意见都认为张飞应当担任汉中太守，而张飞内心中也渴望获得此职，但是刘备却意外的提拔魏延为汉中都督、汉中太守，并将魏延从牙门将军升为镇远将军。全军上下听闻此事一片震惊。一日，刘备大会群臣，问魏延道：“委任你这个重任，你打算说点什么吗？”魏延朗声答道：“如果曹操举倾国之力前来，我请求为大王挡住他，如果是一偏将率十万大军前来，我请求为大王吞并了他。”刘备听后感到十分满意，群臣也为魏延这番话而称赞其雄豪。公元221年（章武元年），刘备称帝，魏延进封为镇北将军。公元223年（建兴元年），四月刘备去世，五月，刘禅登基，魏延被封为都亭侯。

公元227年（建兴五年），诸葛亮为预备北伐，进驻汉中，升魏延为丞相司马、凉州刺史。公元231年（建兴九年），诸葛亮第四次北伐，与司马懿对峙。据《汉晋春秋》记载，司马懿使张郃攻王平于南围，诸葛亮使魏延、高翔、吴班逆战，魏兵大败，获甲首三千级，司马懿还保营。公元232年（建兴十年），魏延与刘琰不和，言语虚诞，诸葛亮责备刘琰，刘琰其后作笺道歉。

魏延每次随军北伐，都请诸葛亮给他统领万兵，另走一路攻关中，最后与诸葛亮会师于潼关，如同前汉将领韩信的例子，但诸葛亮一直不许，所以魏延经常说诸葛亮胆怯，恨自己之才不能尽用。依《三国志》补注《魏略》的记载：诸葛亮第一次北伐时，魏延曾在军议上提出建议，因长安守将夏侯楙怯而无谋，故愿自请精兵五千，由子午谷直取长安，并认为夏侯楙一定会弃城逃走，而诸葛亮认为此计悬危而不用。魏延善养士卒，勇猛过人，但性格高傲，性情极恶，人人都避其锋。唯独杨仪不屑魏延，与他势成水火，甚至有数次魏延拿刀作势要杀杨仪的举动；诸葛亮爱惜二人，费祎也常为二人调解。

公元234年（建兴十二年），诸葛亮第五次北伐，魏延被任为前锋，梦到自己头上生角，问占梦人赵直，赵直说：“夫麒麟有角而不用，此不战而贼欲自破之象也。”退后却对人说：“角之为字，刀下用也；头上用刀，其凶甚矣。”同年秋天，诸葛亮病情加重，秘密与长史杨仪、司马费祎、护军姜维等作身殁之后退军节度，令魏延断后，如果延或不从命，就随他的便。诸葛亮殁，秘不发丧，杨仪令费祎前往揣摩魏延意图。魏延回答道：“丞相虽然身亡，但还有我呢，怎么能因一个人的死而荒废天下大事呢？ 再说，我魏延是何人，怎么能受杨仪摆布，做断后的将领呢？”大军都随杨仪徐徐退却，魏延大怒，日夜兼程，赶在杨仪大军前面，所走过的地方都烧绝阁道。杨仪和魏延都互相上表刘禅说对方谋反，刘禅问侍中董允、留府长史蒋琬，到底是谁想造反，董蒋二人都担保杨仪怀疑魏延。魏延先占据南谷口，率军出击杨仪大军，杨仪命令王平在前抵御魏延。王平骂魏延的先头部队：“诸葛公去世，尸骨未寒，你们这些人怎么敢如此！”魏延大军知道错在魏延，不听魏延的命令，都散了。只有魏延与其子数人逃亡，逃到汉中，杨仪派遣马岱追上了魏延并且斩了他，将头颅献于杨仪，杨仪用脚践踏魏延的头颅，并且骂道：“庸奴！你还能再作恶么？”于是诛灭魏延三族。《三国志》记载：“原延意不北降魏而南还者，但欲除杀仪等。”元代的郝经认为杨仪“以私忿杀大将，罪浮于延”。以上为《三国志》作者陈寿本传的记载，不过据裴注引《魏略》所记，受诸葛亮托付兵权的是魏延，杨仪因怕魏延趁机相害，所以造谣说魏延要北上投敌，并发兵攻之，然而被诬陷的魏延深恐与战则清白难雪，所以只逃不战，最后终于被追杀。裴松之认为此说法是在曹魏的传言，蜀汉陈寿的《三国志》比较可信。